Under pandemien bruker leger transfunderte monoklonale antistoffer (laboratorieproduserte antistoffer) for å hjelpe pasienter med å bekjempe COVID-19-infeksjon. Nå prøver UC Davis-forskere å lage monoklonale antistoffer som kan bidra til å bekjempe kronisk smerte. Målet er å utvikle et ikke-vanedannende månedlig smertestillende middel som kan erstatte opioider.
Prosjektet ledes av Vladimir Yarov-Yarovoi og James Trimmer, professorer ved Institutt for fysiologi og biologi av membran ved University of California, Davis School of Medicine. De samlet et tverrfaglig team som inkluderte mange av de samme forskerne som prøvde å gjøre tarantelgift til smertestillende.
Tidligere i år mottok Yarov-Yarovoy og Trimmer et stipend på 1,5 millioner dollar fra National Institutes of Healths HEAL-program, som er et aggressivt forsøk på å fremskynde vitenskapelige løsninger for å begrense landets opioidkrise.
På grunn av kroniske smerter kan folk bli avhengige av opioider. Centers for Disease Controls National Center for Health Statistics anslår at det vil være 107 622 dødsfall i overdose i USA i 2021, nesten 15 % flere enn de estimerte 93 655 dødsfallene i 2020.
"Nylige gjennombrudd innen strukturell og beregningsbiologi - bruken av datamaskiner for å forstå og modellere biologiske systemer - har lagt grunnlaget for anvendelsen av nye metoder for å lage antistoffer som utmerkede medikamentkandidater for behandling av kronisk smerte," sa Yarov. Yarovoy, hovedutøveren av Sai-prisen.
"Monoklonale antistoffer er det raskest voksende området i farmasøytisk industri og tilbyr mange fordeler i forhold til klassiske småmolekylære legemidler," sa Trimmer. Medikamenter med små molekyler er legemidler som lett trenger inn i cellene. De er mye brukt i medisin.
Gjennom årene har Trimmers laboratorium laget tusenvis av forskjellige monoklonale antistoffer for en rekke formål, men dette er det første forsøket på å lage et antistoff designet for å lindre smerte.
Selv om det ser futuristisk ut, har US Food and Drug Administration godkjent monoklonale antistoffer for behandling og forebygging av migrene. De nye medisinene virker på et protein assosiert med migrene kalt det kalsitoningenrelaterte peptidet.
UC Davis-prosjektet har et annet mål – spesifikke ionekanaler i nerveceller kalt spenningsstyrte natriumkanaler. Disse kanalene er som "porer" på nerveceller.
"Nerveceller er ansvarlige for å overføre smertesignaler i kroppen. Potensialstyrte natriumionekanaler i nerveceller er nøkkeltransmittere av smerte,” forklarer Yarov-Yarovoy. "Vårt mål er å lage antistoffer som binder seg til disse spesifikke overføringsstedene på molekylært nivå, hemmer deres aktivitet og blokkerer overføringen av smertesignaler."
Forskerne fokuserte på tre spesifikke natriumkanaler assosiert med smerte: NaV1.7, NaV1.8 og NaV1.9.
Målet deres er å lage antistoffer som matcher disse kanalene, som en nøkkel som låser opp en lås. Denne målrettede tilnærmingen er designet for å blokkere overføringen av smertesignaler gjennom kanalen uten å forstyrre andre signaler som overføres gjennom nerveceller.
Problemet er at strukturen til de tre kanalene de prøver å blokkere er veldig kompleks.
For å løse dette problemet henvender de seg til Rosetta- og AlphaFold-programmene. Med Rosetta utvikler forskere komplekse virtuelle proteinmodeller og analyserer hvilke modeller som er best egnet for nevrale kanalene NaV1.7, NaV1.8 og NaV1.9. Med AlphaFold kan forskere uavhengig teste proteiner utviklet av Rosetta.
Når de identifiserte noen lovende proteiner, skapte de antistoffer som deretter kunne testes på nevralt vev laget i laboratoriet. Menneskelige forsøk vil ta år.
Men forskerne er begeistret for potensialet i denne nye tilnærmingen. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), som ibuprofen og acetaminophen, må tas flere ganger om dagen for å lindre smerte. Opioide smertestillende midler tas vanligvis daglig og medfører en risiko for avhengighet.
Imidlertid kan monoklonale antistoffer sirkulere i blodet i mer enn en måned før de til slutt brytes ned av kroppen. Forskerne forventet at pasienter selv skulle administrere det smertestillende monoklonale antistoffet en gang i måneden.
"For pasienter med kroniske smerter er dette akkurat det du trenger," sa Yarov-Yarovoy. "De opplever smerte ikke i dager, men i uker og måneder. Det forventes at sirkulerende antistoffer vil kunne gi smertelindring som varer i flere uker.»
Andre teammedlemmer inkluderer EPFLs Bruno Correia, Yales Steven Waxman, EicOsis' William Schmidt og Heike Wolf, Bruce Hammock, Teanne Griffith, Karen Wagner, John T. Sack, David J. Copenhaver, Scott Fishman, Daniel J. Tancredi, Hai Nguyen, Phuong Tran Nguyen, Diego Lopez Mateos og Robert Stewart fra UC Davis.
Out of business hours, holidays and weekends: hs-publicaffairs@ucdavis.edu916-734-2011 (ask a public relations officer)
Innleggstid: 29. september 2022